Dérégulation de la traduction dans les maladies neurodégénératives : focus sur la SLA

Jul 16, 2023

Neurodégénérescence moléculaire volume 18, Numéro d'article : 58 (2023) Citer cet article

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La traduction de l'ARN est étroitement contrôlée dans les cellules eucaryotes pour réguler l'expression des gènes et maintenir l'homéostasie du protéome. Les protéines de liaison à l’ARN, les facteurs de traduction et les voies de signalisation cellulaire modulent tous le processus de traduction. Une traduction défectueuse est impliquée dans de multiples maladies neurologiques, dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La SLA est une maladie neurodégénérative évolutive qui pose un défi majeur de santé publique dans le monde entier. Au cours des dernières années, d’énormes progrès ont été réalisés dans la compréhension de la génétique et de la pathogenèse de la SLA. Le dysfonctionnement des métabolismes de l’ARN, y compris la traduction de l’ARN, a été étroitement associé à la SLA. Ici, nous introduisons d’abord les mécanismes généraux de régulation translationnelle dans des conditions physiologiques et de stress et passons en revue des exemples bien connus de défauts de traduction dans les maladies neurodégénératives. Nous nous concentrons ensuite sur les gènes liés à la SLA et discutons des progrès récents sur la façon dont la traduction est affectée par divers gènes mutants et la traduction non canonique médiée par l'expansion répétée dans la SLA.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive de l'adulte affectant principalement les motoneurones [1]. Aux États-Unis, environ 5,2 personnes pour 100 000 ont été diagnostiquées et ce nombre était plus élevé chez les Blancs, les hommes et les personnes de plus de 60 ans [2]. Jusqu'à présent, il n'existe aucun traitement curatif et elle entraîne généralement la mort dans les cinq ans suivant son apparition. La SLA sporadique (sALS) représente 90 % de tous les cas de SLA et les 10 % restants sont identifiés comme une SLA familiale (fALS) à transmission autosomique dominante [3]. Il a été suggéré que de nombreuses voies cellulaires contribuent à l'étiologie de la maladie, notamment les dommages mitochondriaux, l'agrégation des protéines, l'excitotoxicité, les défauts des pores nucléaires, la dérégulation de l'ARN, etc.

La traduction de l'ARN est étroitement contrôlée dans les cellules eucaryotes pour réguler l'expression des gènes et maintenir l'homéostasie du protéome, ce qui est important pour le fonctionnement et la survie des cellules [4]. Les protéines de liaison à l'ARN (RBP) jouent un rôle crucial dans la régulation de la traduction en se liant aux ARNm et en recrutant les composants régulateurs correspondants (5, 6). Comme il a été démontré que des mutations ou des pathologies de plusieurs RBP sont associées à la SLA [7, 8], le défaut de traduction est une couche critique du dysmétabolisme de l'ARN sous-jacent à la pathogenèse de la maladie. De plus, la traduction est également modulée par des voies de signalisation qui détectent divers stimuli, notamment les stress environnementaux et intracellulaires, tels que le stress oxydatif, le stress ER de la réponse protéique dépliée, les défauts du métabolisme. Ces voies sont étroitement liées au vieillissement et à la neurodégénérescence [9, 10]. Il est probable qu’il existe une interaction complexe entre les différents mécanismes et la traduction de l’ARN. De plus, outre la traduction canonique, une traduction anormale non-AUG (RAN) associée à une répétition se produit dans la SLA liée à C9ORF72, ce qui provoque la production de protéines dipeptides répétées (DPR) toxiques (11, 12, 13, 14).

Dans cette revue, nous présenterons d'abord les mécanismes généraux de régulation traductionnelle et des exemples de défauts de traduction dans les maladies neurodégénératives. Nous nous concentrerons ensuite sur les gènes associés à la SLA et discuterons des progrès récents dans la compréhension de la traduction dérégulée dans la SLA.

La traduction est la dernière étape du flux d'informations génétiques qui implique le décodage des codons triplet dans les ARNm matures et la synthèse des protéines correspondantes par les ribosomes. Il s’agit de l’un des processus cellulaires les plus complexes et fondamentaux et peut être divisé en trois étapes : l’initiation, l’élongation et la terminaison [15] (Fig. 1). L'initiation fait référence au processus par lequel les ribosomes 80S sont assemblés de manière procédurale au codon d'initiation (AUG) des ARNm matures, promus par plusieurs facteurs d'initiation eucaryotes (eIF). La sous-unité ribosomale 40S s'associe d'abord à eIF1, eIF1A, eIF3 et eIF5, puis s'assemble avec le complexe ternaire qui comprend eIF2, GTP et l'ARNt initiateur (Met-tRNAiMet) pour former le complexe de pré-initiation (PIC) 43S. En traduction canonique, le PIC 43S est ensuite recruté à l'extrémité 5' des ARNm via le complexe de liaison à la coiffe eIF4F pour former le complexe d'initiation 48S, qui commence à scanner l'ARNm dans la direction 5' vers 3' jusqu'à ce qu'il atteigne l'extrémité 5' des ARNm. codon d'initiation et établit l'appariement de bases codon-anticodon. Le GTP lié à eIF2 est ensuite hydrolysé, les eIF sont libérés du complexe et la grande sous-unité ribosomale 60 S est recrutée pour assembler le ribosome 80 S au codon d'initiation, ce qui marque la fin de la phase d'initiation [16, 17]( Fig. 1).