Macrocyclisation de molécules linéaires par apprentissage profond pour faciliter la découverte de candidats médicaments macrocycliques

Jul 07, 2023

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4552 (2023) Citer cet article

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L'intérêt pour les macrocycles en tant qu'agents thérapeutiques potentiels a augmenté rapidement. La macrocyclisation de molécules acycliques bioactives offre une voie potentielle pour produire de nouveaux échafaudages chimiques, qui peuvent contribuer à l'amélioration de l'activité biologique et des propriétés physicochimiques de ces molécules. Dans cette étude, nous proposons une méthode de macrocyclisation informatique basée sur l'architecture Transformer (que nous nommons Macformer). Tirant parti de l’apprentissage profond, Macformer explore le vaste espace chimique des analogues macrocycliques d’une molécule acyclique donnée en ajoutant divers lieurs compatibles avec la molécule acyclique. Macformer peut apprendre efficacement les relations implicites entre les structures acycliques et macrocycliques représentées sous forme de chaînes SMILES et générer de nombreux macrocycles présentant une diversité chimique et une nouveauté structurelle. Dans les scénarios d'augmentation des données utilisant à la fois des ensembles de données de test ChEMBL internes et externes ZINC, Macformer affiche d'excellentes performances et généralisabilité. Nous montrons l'utilité de Macformer lorsqu'il est combiné avec des simulations d'amarrage moléculaire et une validation expérimentale en laboratoire humide, en l'appliquant à la conception prospective d'inhibiteurs macrocycliques de JAK2.

Les macrocycles, généralement définis comme de petites molécules ou peptides cycliques dotés de structures cycliques composées de 12 atomes ou plus, sont apparus comme des échafaudages chimiques prometteurs dans le domaine de la découverte de nouveaux médicaments1,2. Les propriétés physicochimiques distinctes, notamment un poids moléculaire élevé et des donneurs de liaisons hydrogène abondants3, font que cette classe structurelle occupe un espace chimique au-delà de la règle des cinq de Lipinski4. Par rapport à leurs analogues linéaires, les macrocycles ont tendance à adopter des conformations contraintes pré-organisées et à établir des contacts étendus avec des cibles. Par conséquent, ils ont le potentiel de présenter des affinités de liaison améliorées, des sélectivités améliorées ou des caractéristiques pharmacologiques supérieures5,6. Les macrocycles ont été utilisés avec succès comme agents thérapeutiques potentiels pour diverses cibles pharmaceutiques, telles que les kinases, les protéases et les récepteurs couplés aux protéines G. En particulier, en raison de leurs caractéristiques distinctives, les macrocycles sont considérés comme un chémotype privilégié pour cibler certaines protéines difficiles à traiter par les médicaments traditionnels à petites molécules7, comblant ainsi le fossé entre les petites molécules et les gros produits biologiques. Par exemple, les macrocycles prédominent dans les inhibiteurs commercialisés du virus de l’hépatite C NS3/4A, qui possède un sillon peu profond et exposé aux solvants qui pose des problèmes pour la liaison des petites molécules8. Les avantages des macrocycles ont également été rapportés dans la modulation des interactions protéine-protéine avec des surfaces grandes, plates et dynamiques9.

Outre les macrocycles naturels, les analogues synthétiques dérivés des principes de la chimie médicinale constituent une autre source importante de composés macrocycliques10,11. La modification macrocyclique de composés actifs acycliques connus constitue une stratégie simple et efficace pour obtenir de nouveaux échafaudages macrocycliques contournant les restrictions de propriété intellectuelle et permettant d’obtenir les propriétés pharmacologiques souhaitées12. Par exemple, le Lorlatinib, un inhibiteur macrocyclique approuvé par la FDA ciblant la kinase du lymphome anaplasique, est dérivé du Crizotinib acyclique. Le lorlatinib a montré une sélectivité améliorée en matière de kinase et une exposition accrue au système nerveux central13. Cela démontre comment la modification macrocyclique de composés connus peut conduire au développement de médicaments nouveaux et améliorés. Bien que plus de 80 médicaments macrocycliques aient été approuvés pour une utilisation clinique14, les macrocycles sont encore peu exploités dans les projets de conception de médicaments, en partie à cause de leur caractère difficile à synthétiser et du manque d'approches de macrocyclisation efficaces15.

Étant donné une molécule linéaire biologiquement active comme point de départ, la conception rationnelle réussie de macrocycles implique généralement deux étapes clés. Premièrement, il y a l’ajout de lieurs macrocycliques compatibles avec le composé linéaire, entraînant la formation de macrocycles. Dans un deuxième temps, la compatibilité entre les macrocycles et la poche de liaison de la cible est évaluée. Pour la deuxième étape, les méthodes de recherche disponibles sont relativement explicites et de nombreuses méthodes de simulation couramment utilisées dans la conception de médicaments, telles que l’optimisation de la conformation et l’amarrage moléculaire, peuvent faciliter ce processus. Si nous pouvons générer des macrocycles abondants avec une diversité chimique en ajoutant des lieurs structurellement divers dans un premier temps, les chances d'obtenir de nouveaux candidats macrocycliques après une prédiction ultérieure de la liaison du composé cible augmenteront sans aucun doute. Néanmoins, la macrocyclisation de composés linéaires au stade initial repose principalement sur les connaissances empiriques des chimistes médicinaux. Même si les résultats finaux sont souvent présentés, les procédures détaillées impliquées sont souvent mal décrites dans la littérature scientifique. Cette procédure opaque et non standardisée est difficile à suivre pour des chercheurs inexpérimentés, et les connaissances empiriques sont insuffisantes pour couvrir le vaste espace chimique des lieurs macrocycliques.