Ménopause GWAS découvre les contributeurs génétiques avec l'âge

Jul 09, 2023

NEW YORK – Une équipe de recherche basée en Suisse, en Estonie et en Autriche a découvert que près des trois quarts des variantes génétiques ayant des liens connus avec le moment naturel de la ménopause ont des effets qui varient en fonction de l'âge d'un individu.

"Ces résultats suggèrent qu'une meilleure compréhension de la dépendance à l'âge des relations entre les facteurs de risque génétiques et les indicateurs de santé et les résultats est réalisable grâce à une modélisation statistique appropriée des données de biobanques à grande échelle", a déclaré Matthew Robinson, chercheur à l'Institut. de la science et de la technologie d'Autriche, et ses collègues ont écrit vendredi dans l'American Journal of Human Genetics.

L'équipe a noté que la ménopause – marquée par la fin du cycle menstruel après la diminution de la fonction ovarienne – survient en moyenne lorsque les femmes ont environ 51 ans, bien qu'environ 4 pour cent des femmes passent par ce processus avant d'atteindre 45 ans. En raison d'une légère augmentation du risque d'ostéoporose et de maladies cardiaques chez les femmes ménopausées précocement, le risque de cancer du sein a tendance à augmenter chez les personnes ménopausées tardivement, ce qui indique une interaction potentielle entre la ménopause et d'autres processus biologiques.

Pour explorer plus en détail les aspects de la ménopause liés à l'âge, les chercheurs ont commencé avec des données de génotypage et d'âge à la ménopause pour plus de 173 400 participants à la biobanque britannique d'ascendance européenne autodéclarée ou génétiquement déterminée, dont près de 125 700 personnes ménopausées.

En particulier, l'équipe s'est tournée vers un modèle analytique d'association linéaire mixte en deux étapes pour rechercher des variantes liées à « l'âge à la ménopause naturelle » (ANM) et pour estimer l'ampleur de l'effet de ces relations au fil du temps.

Les associations potentielles révélées par l'analyse de l'équipe ont ensuite été validées à l'aide des profils de génotypage SNP pour 22 740 participantes à la biobanque estonienne ménopausées et 47 342 femmes non ménopausées de la biobanque estonienne, atterrissant sur un ensemble de 245 variantes avec des associations à l'échelle du génome avec l'ANM. .

"En modélisant la base génétique quantitative de l'ANM de manière à permettre la détection de l'âge auquel les facteurs de risque génétiques ont la plus grande influence, nous rapportons des preuves d'effets génétiques spécifiques à l'âge qui sous-tendent la variation au niveau de la population du vieillissement ovarien au Royaume-Uni. et les données de la biobanque estonienne", ont écrit les auteurs.

À l'aide d'une approche analytique combinant la modélisation des « risques proportionnels mixtes spécifiques à l'âge de Cox » avec un test de signification, les chercheurs ont retracé 19 facteurs génétiques contribuant au moment de la ménopause qui n'avaient pas été décrits dans le passé, tout en mettant en évidence les effets apparents liés à l'âge pour environ 74 pour cent des variantes liées à l’ANM dans l’ensemble.

Les variantes associées à l'ANM étaient également surreprésentées dans les gènes ayant une expression supérieure ou inférieure à la normale dans les tissus du système reproducteur féminin, sur la base des données d'expression tissulaire générées par le consortium Genotype-Tissue Expression et d'autres ensembles de données accessibles au public ou publiés.

"Dans l'ensemble, nous constatons que la majorité des associations génétiques ANM présentent une certaine forme de spécificité d'âge dans leurs effets", ont rapporté les auteurs. "À son tour, cela se traduit par un enrichissement différentiel des associations dans différentes voies biologiques selon les âges, ce qui conduit ensuite à différentes associations génétiques d'ANM et d'autres indicateurs et résultats de santé en fonction du moment de l'ANM, avec différentes relations causales statistiques potentielles."

En particulier, les analyses de l'équipe suggèrent que la déplétion ovarienne et les caractéristiques de la réserve ovarienne observées au début de la ménopause semblent être influencées par des processus de lésions de l'ADN, tandis qu'une ANM plus tardive que d'habitude tend à coïncider avec un risque génétique modifié pour des conditions telles que l'insuffisance cardiaque, un taux de cholestérol élevé. , le cancer du sein ou le léiomyome.

"Dans l'ensemble de la ménopause précoce et tardive, nous trouvons des preuves de voies biologiques sous-jacentes significativement différentes, de changements dans les signes de corrélations génétiques de l'ANM avec les indicateurs et les résultats de santé, et de différences dans les relations causales déduites", ont expliqué les auteurs, notant que le La stratégie utilisée pour explorer les contributeurs à la ménopause dans la présente étude « s’applique à toute forme de phénotype de délai d’apparition d’un événement ».